Ribonucleïnezuurstrengen [iStock / Getty Images Plus]Onderzoekers van de School of Molecular Sciences van de Arizona State University (ASU) en het Center for the Mechanism of Evolution van het Biodesign Institute hebben een ongekende route ontdekt die telomerase-RNA (TER) produceert uit een eiwitcoderend boodschapper-RNA (mRNA).Gerapporteerd in PNAS, kunnen de resultaten van de studie van het team van telomerase-RNA-biogenese in maïsvuilschimmel nieuwe mechanismen voor telomeraseregulatie onthullen en mogelijk wijzen op nieuwe richtingen over het moduleren of engineeren van menselijke telomerase voor innovaties bij het ontwikkelen van anti-verouderings- en antikankertherapieën, of bieden nieuwe benaderingen voor de ontwikkeling van vaccins."Onze bevinding uit dit artikel is een paradigmaverschuiving", zegt ASU-onderzoeksleider Julian Chen, PhD.“De meeste RNA-moleculen worden onafhankelijk gesynthetiseerd en hier hebben we een mRNA met dubbele functie ontdekt dat kan worden gebruikt om een eiwit te produceren of om een niet-coderend telomerase-RNA te maken, wat echt uniek is.We zullen veel meer onderzoek moeten doen om het onderliggende mechanisme van zo'n ongebruikelijke RNA-biogenese-route te begrijpen."Chen en collega's beschreven hun bevindingen in een paper met de titel "Biogenese van telomerase-RNA van een eiwitcoderende mRNA-precursor", waarin ze schreven: "Onze bevindingen breiden de overvloed aan TER-biogenesemechanismen uit en demonstreren een route voor het produceren van een functioneel niet-coderend RNA van een eiwitcoderende mRNA-precursor.”Het ASU-team omvat eerste auteurs, postdoc Dhenugen Logeswaran, PhD en voormalig onderzoeksassistent-professor Yang Li, PhD;promovendus Khadiza Akhter;voormalig postdoc Joshua Podlevsky, PhD (momenteel bij Sandia National Labs, Albuquerque, NM);en twee studenten Tamara Olson en Katherine Fosberg.Van links naar rechts: Professor Julian Chen en zijn medewerkers van de School of Molecular Sciences van de Arizona State University, Dhenugen Logeswaran en Khadiza Akhter.[Mary Zhu] Het centrale dogma van de moleculaire biologie specificeert de volgorde waarin genetische informatie wordt overgedragen van DNA om eiwitten te maken.Messenger RNA-moleculen dragen de genetische informatie van het DNA in de celkern naar het cytoplasma waar de eiwitten worden gemaakt.Messenger RNA fungeert als de boodschapper om eiwitten te bouwen."Eigenlijk zijn er veel RNA's die niet worden gebruikt om eiwitten te maken," zei Chen."Ongeveer 70% van het menselijk genoom wordt gebruikt om niet-coderende RNA's te maken die niet coderen voor eiwitsequenties maar andere toepassingen hebben."De auteurs legden verder uit: "Veel vitale cellulaire processen die de overdracht van genetische informatie van DNA naar RNA naar eiwit regelen, zijn afhankelijk van een grote verscheidenheid aan RNA-moleculen.Deze RNA's omvatten tienduizenden boodschapper-RNA's (mRNA's) die coderen voor eiwitten, evenals talrijke niet-coderende RNA's (ncRNA's) die niet worden vertaald in eiwitten maar cruciale ribonucleoproteïnecomplexen vormen."Telomerase is cruciaal voor cellulaire onsterfelijkheid bij kanker en stamcellen, en telomerase-RNA is een van de niet-coderende RNA's die samen met telomerase-eiwitten samenkomen om het enzym telomerase te vormen.De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde werd in 2009 toegekend "voor de ontdekking van hoe chromosomen worden beschermd door telomeren en het enzym telomerase."In feite werd telomerase voor het eerst geïsoleerd uit een eencellig organisme dat in vijveruitschot leefde.Maar later werd ontdekt dat telomerase voorkomt in bijna alle eukaryote organismen, inclusief mensen, en een cruciale rol speelt bij veroudering en kanker.Wetenschappers hebben manieren gevonden om telomerase te gebruiken om menselijke cellen onsterfelijk te maken.Typische menselijke cellen zijn sterfelijk en kunnen zichzelf niet voor altijd vernieuwen.Zoals Leonard Hayflick een halve eeuw geleden aantoonde, hebben menselijke cellen een beperkte replicatieve levensduur, waarbij oudere cellen deze limiet eerder bereiken dan jongere cellen.Deze "Hayflick-limiet" van de cellulaire levensduur is direct gerelateerd aan het aantal unieke DNA-herhalingen dat wordt gevonden aan de uiteinden van de chromosomen die genetisch materiaal bevatten.Deze DNA-herhalingen maken deel uit van de beschermende afdekstructuren, de telomeren, die de uiteinden van chromosomen beschermen tegen ongewenste en ongerechtvaardigde DNA-herschikkingen die het genoom destabiliseren.Elke keer dat de cel zich deelt, krimpt het telomere DNA en zal het uiteindelijk niet lukken om de chromosoomuiteinden vast te zetten.Deze continue vermindering van de telomeerlengte functioneert als een "moleculaire klok" die aftelt tot het einde van de celgroei.Het verminderde vermogen van cellen om te groeien is sterk geassocieerd met het verouderingsproces, waarbij de verminderde celpopulatie direct bijdraagt aan zwakte, ziekte en orgaanfalen.Het tegengaan van het telomeerkrimpproces is telomerase, het enzym dat op unieke wijze de sleutel bevat tot het vertragen of zelfs omkeren van het cellulaire verouderingsproces.Telomerase compenseert cellulaire veroudering door de telomeren te verlengen, verloren DNA-herhalingen toe te voegen om tijd toe te voegen aan het aftellen van de moleculaire klok, waardoor de levensduur van de cel effectief wordt verlengd."Telomerase is een eukaryoot ribonucleoproteïne (RNP) enzym dat DNA-herhalingen toevoegt aan de uiteinden van chromosomen om de genomische stabiliteit te behouden en cellulaire onsterfelijkheid te verlenen aan kanker en stamcellen", vervolgden de auteurs."De telomerase-RNA (TER) -component is essentieel voor de katalytische activiteit van telomerase en biedt de sjabloon voor telomerische DNA-synthese."Verschillende eurkaryote vormen hebben "extreem uiteenlopende" methoden ontwikkeld voor de biogenese van TER's en maken gebruik van "verschillende soorten transcriptiemachines en verwerkingsroutes", vervolgden de onderzoekers."De biogenese van TER is fundamenteel gediversifieerd door gebruik te maken van verschillende RNA-polymerasen langs verschillende eukaryote lijnen ... In ciliaten en planten worden TER's getranscribeerd door RNA-polymerase III (Pol III), terwijl TER's van dieren en ascomyceten worden getranscribeerd door RNA Pol II en delen de biogenese routes met respectievelijk klein nucleolair RNA (snoRNA) en klein nucleair RNA (snRNA).Telomerase verlengt telomeren door herhaaldelijk zeer korte DNA-herhalingen van zes nucleotiden - de bouwstenen van DNA - met de sequentie "GGTTAG" op de chromosoomuiteinden te synthetiseren vanuit een sjabloon dat zich in de RNA-component van het enzym zelf bevindt.Door hun nieuw gerapporteerde studie toonde Chen's groep aan dat in één niet-menselijke soort een telomerase-RNA wordt verwerkt vanuit een eiwitcoderend mRNA, in plaats van onafhankelijk te worden gesynthetiseerd.Hun studies onthulden het onverwachte van mRNA afgeleide telomerase-RNA in het eetbare schimmelmodelorganisme Ustilago maydis of maïsroet, ook bekend als de Mexicaanse truffel."In deze studie ontdekken we een basidiomyceet-schimmel telomerase-RNA dat wordt verwerkt uit een messenger-RNA (mRNA) -transcript dat codeert voor een geconserveerd eiwit", zeiden ze.De onderzoekers suggereren dat de studie van RNA en telomeerbiologie in maïsvuil mogelijkheden kan bieden voor het vinden van nieuwe mechanismen voor mRNA-metabolisme en telomerasebiogenese.Het geleidelijk krimpen van telomeren heeft een negatieve invloed op het replicatievermogen van menselijke stamcellen, de cellen die beschadigde weefsels herstellen en/of verouderende organen in ons lichaam aanvullen.De activiteit van telomerase in volwassen stamcellen vertraagt alleen het aftellen van de moleculaire klok en vereeuwigt deze cellen niet volledig.Daarom raken volwassen stamcellen uitgeput bij oudere individuen als gevolg van verkorting van de telomeerlengte, wat resulteert in langere genezingstijden en afbraak van orgaanweefsel door onvoldoende celpopulaties.Ziekten bij de mens, waaronder congenita dyskeratosis, aplastische anemie en idiopathische longfibrose, zijn genetisch in verband gebracht met mutaties die de telomerase-activiteit negatief beïnvloeden en/of het verlies van telomeerlengte versnellen.Deze versnelde telomeerverkorting lijkt sterk op vroegtijdige veroudering met verhoogde orgaanverslechtering en een verkorte levensduur van de patiënt veroorzaakt door kritisch onvoldoende stamcelpopulaties.Het verhogen van de telomerase-activiteit is schijnbaar de meest veelbelovende manier om deze genetische ziekten te behandelen.Dus het begrijpen van de regulatie en beperking van het telomerase-enzym kan ook de belofte inhouden van het bedenken van strategieën voor het omkeren van telomeerverkorting en cellulaire veroudering, met het potentieel om de menselijke levensduur en gezondheidsspanne te verlengen.Hoewel een verhoogde telomerase-activiteit de jeugd naar verouderende cellen kan brengen en vroegtijdige, op veroudering lijkende ziekten kan genezen, kan te veel van het goede schadelijk zijn voor het individu.Net zoals jeugdige stamcellen telomerase gebruiken om telomeerlengteverlies te compenseren, gebruiken kankercellen telomerase om hun afwijkende en destructieve groei te behouden.Het vergroten en reguleren van de telomerasefunctie zal met precisie moeten worden uitgevoerd, waarbij een smalle lijn moet worden bewandeld tussen celverjonging en een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker.Verschillend van menselijke stamcellen, vormen somatische cellen de overgrote meerderheid van de cellen in het menselijk lichaam en missen telomerase-activiteit.De telomerasedeficiëntie van menselijke lichaamscellen vermindert het risico op de ontwikkeling van kanker, omdat telomerase de ongecontroleerde groei van kankercellen stimuleert.Daarom zijn geneesmiddelen die de telomerase-activiteit zonder onderscheid in alle celtypen verhogen, niet gewenst.Geneesmiddelen met kleine moleculen kunnen worden gescreend of ontworpen om de telomerase-activiteit uitsluitend in stamcellen te verhogen voor ziektebehandeling en anti-verouderingstherapieën zonder het risico op kanker te vergroten.Log in om een reactie achter te laten